Photo-Dynamic Therapy - between modeling and experimentation - the convergence(s) of physicists, chemists, biologists, oncologists, engineers or when diffusional modeling finds its limits…

Photo-dynamic therapy (PDT) consists in using light to electronically excite a photoactivatable molecule (the photosensitizer, PS) previously injected into the human body. This excited molecule will react with oxygen present in the biological environment to lead to the formation of reactive oxygen species (ROS) which will preferentially destroy cancer cells. Current research is focused on the development of more selective PS that target receptors over-expressed on cancer cell membranes for example. Another way to target is the use of Photo-Molecular beacons (PMB). They are classically composed of an A acceptor and a D donor, linked by a linkage sensitive to an endogenous stimulus. In the initial state, the acceptor and the donor are kept sufficiently close to allow an energy transfer from D* to A (electronically excited D) by preventing the production of ROS. Based on this principle, it is possible to restrict the PDT effect to the immediate vicinity of malignant cells when the distance D-A increases. Indeed, it is possible to use a link sensitive to enzymes such as certain metalloproteinases MMP overexpressed in tumor areas. The action of the MMPs leads to the destruction of the link, thus releasing D which, under illumination, can produce ROS. D* is usually fluorescent and it is possible to follow its temporal evolution by molecular emission spectroscopy. To try to understand the reaction mechanism of D* linked by a spacer arm to A (DBA), the reverse situation is studied. Several models of transport-reactivity coupling have been developed leading to expressions for the reaction rate constant of the form k(t) = a + b.t1/2 where t is time and a and b are two experimental parameters. However, when we examine the behavior of synthesized D*BA couples, it is not possible to find the parameters a and b with a physical basis. Different hypotheses are proposed to try to understand the differences between modeling and experiments. An analysis of the points of view of the other disciplines involved in this approach to cancer treatment is also proposed.

La thérapie photo-dynamique (PDT) consiste à utiliser la lumière pour exciter électroniquement une molécule photo-activable (le photosensibilisateur, PS) préalablement injectée dans le corps humain. Cette molécule excitée va réagir avec l’oxygène présent dans les milieux biologique pour conduire à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui vont détruire préférentiellement les cellules cancéreuses. Les recherches actuelles se concentrent sur le développement de PS plus sélectifs qui ciblent des récepteurs sur-exprimés sur les membranes des cellules cancéreuses par exemple. Une autre façon de cibler est l’utilisation de Photo-Molecular beacons (PMB). Ils sont classiquement composés d’un accepteur A et un d’un donneur D, reliés par un lien sensible à un stimulus endogène. A l’état initial, l’accepteur et le donneur sont maintenus suffisamment proches pour permettre un transfert d’énergie de D* vers A (D excité électroniquement) en empêchant la production de ROS. Sur ce principe, il est possible de cantonner l’effet PDT au voisinage immédiat des cellules malignes quand la distance D-A augmente. En effet, il est possible d’utiliser un lien sensible à des enzymes telles que certaines métalloprotéinases MMP surexprimées dans les zones tumorales. L’action des MMP entraîne la destruction du lien, libérant ainsi D qui, sous illumination, pourra produire des ROS . D* est généralement fluorescent et il est possible de suivre son évolution temporelle par des spectroscopies d’émission moléculaires. Pour tenter de comprendre le mécanisme de réaction de D* relié par un bras espaceur à A (DBA), la situation inverse est étudiée. Plusieurs modèles de couplage transport-réactivité ont été développés conduisant à des expressions de la constante de vitesse de réaction de la forme k(t) = a + b.t1/2 où t est le temps et a et b deux paramètres expérimentaux. Cependant, quand on examine le comportement de couples D*BA synthétisés, il n’est pas possible de trouver les paramètres a et b reliés à des bases physiques. Différentes hypothèses sont proposées pour tenter de comprendre les différences entre modélisation et expériences. Une analyse des points de vue des autres disciplines convoquées dans cette voie de traitements de cancers est également proposée.

Modeling Transport-reactivity Photo-physics Molecular probe Process Oncology

Modélisation Transport-réactivité Photo-physique Sonde moléculaire Procédé Oncologie